Gist: tratamiento 2° parte

Tumor estromal gastrointestinal

Efectos adversos del Glivec

Glivec es un tratamiento tóxico que debe ser prescrito y consumido bajo la supervisión de un oncólogo versado en su manejo. Aun así, con unas pocas precauciones, la mayoría de los pacientes puede seguir llevando una vida completamente normal. Al contrario de lo que sucede con muchos de los efectos adversos de la quimioterapia, los de Glivec generan tolerancia; esto quiere decir que son más llevaderos cuanto más tiempo se consume el medicamento.
La retención de líquidos es el efecto adverso más común. Por regla general se manifiesta en forma de edema (hinchazón blanda, sin enrojecimiento, que deja la huella del dedo al comprimirla) en los párpados y en los tobillos. Si la retención de líquidos ocurre en personas con insuficiencia cardiaca o se acumula en torno a los pulmones (derrame pulmonar) o al corazón (derrame pericárdico) puede ser peligrosa. Por fortuna, la retención de líquidos es muy fácil de tratar con fármacos que aumentan la producción de orina (diuréticos) y muy sencilla de detectar.
Un litro de agua pesa un kilo, de modo que un paciente tratado con Glivec debe llevar un detallado registro de su peso. Durante las primeras semanas de tratamiento es conveniente que se pese a diario, semanalmente más tarde y basta con una vez al mes cuando ya lleve varios meses bajo tratamiento. Cualquier aumento brusco del peso debe ser puesto inmediatamente en conocimiento del oncólogo. Este aumento de peso no debe confundirse con la recuperación paulatina del peso que suele haberse perdido en los meses anteriores al diagnóstico de la enfermedad, lo que es señal segura de mejoría.
Los glóbulos blancos, los glóbulos rojos y las plaquetas de la sangre pueden descender anormalmente bajo el efecto de Glivec. Si se rebasa cierto límite, existe riesgo de infecciones y hemorragias graves. Con toda seguridad, el oncólogo realizará un análisis de sangre, con mucha frecuencia al principio del tratamiento y a intervalos más largos a medida que transcurra el tiempo. Si observa que descienden los valores, suspenderá el tratamiento algunas semanas para permitir la recuperación.
Glivec puede irritar la mucosa gástrica, algo que puede evitarse tomando el producto junto con las comidas y con mucha agua. El ardor o el dolor en la boca del estómago son síntomas importantes que se deben comunicar al oncólogo. Los pacientes con antecedentes de úlcera de estómago o de duodeno han de consumir protectores gástricos.
La toxicidad hepática es el último efecto adverso común del Glivec. Por lo general es leve y sólo detectada por el médico en los análisis debido a un aumento de las transaminasas. Suele mejorar reduciendo la dosis o interrumpiendo temporalmente el tratamiento. Las personas con insuficiencia hepática previa o con antecedentes de hepatitis deben vigilarse estrechamente.
Otras toxicidades son muy poco comunes y dependen más bien de la sensibilidad individual de cada persona al medicamento. La toxicidad crónica más común de Glivec®, aquella que no suele mejorar, sino empeorar con el tiempo, es la anemia, que se manifiesta como cansancio y palidez. Como no es una anemia por falta de hierro ni vitaminas, no se puede contrarrestar con la dieta. Suele responder bien a ciertos medicamentos inyectables por vía subcutánea que maneja de rutina cualquier oncólogo.

GIST: tratamiento

Tumor estromal gastrointestinal
Glivec®

La cirugía es el tratamiento clásico de los GIST y el único que sigue siendo capaz de curarlos. Sin embargo, como hemos visto, muy pocos casos permanecen aún en fase operable cuando se diagnostican. Por otro lado, un porcentaje apreciable de los pacientes operados de GIST recae. La mayoría de las recaídas sucede en el primer o segundo año después de la cirugía, aunque se han documentado hasta 20 años tras la operación.
La probabilidad de recaer puede calcularse en función del tamaño del tumor y del número de mitosis (la cantidad de células que aparecen dividiéndose al observar el tumor al microscopio). Los GIST operados de menos de uno o dos centímetros y escasas o nulas mitosis recaen tan infrecuentemente que casi se consideran tumores benignos. En cambio, los tumores con más de 10 centímetros o mitosis muy numerosas ocasionan metástasis en casi todos los casos. Actualmente se está investigando si estos pacientes de alto riesgo sufren menos recaídas al tomar Glivec® después de la cirugía. Este uso del medicamento no está todavía demostrado y ningún paciente debería tomarlo fuera de un ensayo clínico aprobado por la administración sanitaria.
Si un GIST se rompe en el interior de la cavidad abdominal mientras se intenta extirparlo, la recaída es segura. Por este motivo, la cirugía laparoscópica (mediante tubos introducidos en el interior del abdomen, que permanece cerrado durante la operación) está completamente contraindicada. Por otro lado, si a un cirujano le parece que un GIST tiene mucho riesgo de romperse al manipularlo, lo correcto es iniciar el tratamiento con Glivec® y dejar la operación para meses después, cuando el tumor se haya reducido y ‘enfriado’ y resulte segura su extracción.
La forma más común de presentación de un GIST es la de un tumor tan desarrollado en el interior del abdomen que resulta imposible extirparlo por su tamaño o bien porque ya ha sembrado metástasis en otros órganos distantes. Hasta el año 2001 no existía tratamiento eficaz. Hoy en día, todos los enfermos en esta situación se tratan con el nuevo fármaco, mesilato de imatinib, al que nos referiremos en lo sucesivo por el nombre comercial, Glivec. (Dicho sea de paso, no es casual que las compañías farmacéuticas denominen a sus moléculas, de nombres complicadísimos, con marcas comerciales más sencillas. ¡Lo hacen para que nos acostumbremos a nombrarlos por la marca, y no por el producto activo, que podría ser compartido por otra compañía!).
La historia de cómo Glivec llegó a ser empleado en los GIST es curiosa y merece ser contada. Es un medicamento desarrollado por científicos de la empresa farmacéutica Novartis (poseedora de la patente de Glivec) a finales de los años noventa ex profeso para el tratamiento de la leucemia mieloide crónica.
Bcr-Abl es un enzima aberrante que ocasiona la leucemia en las células de la sangre de manera análoga a cómo KIT origina los GIST en las células intersticiales de Cajal. Para ejercer su acción, los enzimas necesitan una fuente de energía, que suele ser una molécula llamada ATP. Glivec fue diseñado para interferir con la reacció química mediante la que el ATP proporciona energía al enzima Bcr-Abl. En la metáfora del coche con el acelerador atascado a fondo y los frenos averiados, Glivec actuaría vaciando el depósito de gasolina.
Algunos investigadores se percataron muy pronto de que las estructuras de los enzimas Bcr-Abl y KIT eran casi idénticas, y decidieron ensayar el fármaco de las leucemias en los GIST. En primer lugar, emplearon células cancerosas cultivadas en laboratorio caracterizadas por tener mutaciones en KIT. Al ser incubadas con Glivec, el crecimiento incontrolado se detuvo en todos los casos. Los permisos para iniciar ensayos en humanos se obtuvieron con una rapidez desacostumbrada y en el año 2001 se trató un paciente que padecía metástasis de GIST. La respuesta fue tan espectacular y duradera que los investigadores decidieron comunicar el caso al 'New England Journal of Medicine', la revista médica más prestigiosa del mundo, vinculada a la universidad de Harvard.
Debía de hacer décadas que el 'New England' no aceptaba un artículo basado en un solo paciente, pues algo así se considera anecdótico y una publicación tan exigente sólo acepta ensayos clínicos basados en centenares o millares de casos tratados bajo las más estrictas condiciones experimentales. Sin embargo, en esta ocasión, lo hizo, y Glivec comenzó a emplearse inmediatamente en todo el mundo para tratar los GIST, con idénticos resultados.

GIST: diagnóstico

Tumor estromal gastrointestinal
c-Kit (CD117)

Debido a su rareza y a lo anodino de sus síntomas, es casi imposible sospechar de la existencia de un GIST. En todo caso, para descartar la presencia de un tumor en el interior del abdomen, el médico ordenará una TAC (escáner), una ecografía o una endoscopia. Si existe tal tumor y parece extirpable, será necesaria una intervención quirúrgica. Si, por el contrario, es inoperable debido a su extensión o si existen metástasis, se ordenará una biopsia aparte. En cualquiera de los dos casos, una muestra del tumor llegará al microscopio del patólogo. En el caso de que fuese un sarcoma, o incluso si el aspecto de las células sugiere que es un tumor benigno del tejido conectivo, el patólogo está obligado a realizar una tinción especial que aclare, sin lugar a dudas, si se trata o no de un GIST.
Este tipo de tinción se llama inmunohistoquímica y se basa, precisamente, en la relación de los GIST, pero no de otros tumores parecidos, con KIT. La muestra de biopsia se pone en contacto con anticuerpos diseñados para reaccionar con la proteína KIT y fijarse a ella, sobre la superficie de la célula. La unión del anticuerpo con KIT ocasiona un cambio de color apreciable al microscopio. En este caso, el patólogo informará que el tumor es 'KIT-positivo' y el diagnóstico de GIST estará hecho.
Un 5% de los casos de GIST es 'Kit-negativo', es decir, no se aprecia tinción alguna en la inumunohistoquímica. En estas situaciones se puede enviar la biopsia a algunos de los pocos centros en España que estudian directamente la existencia de mutaciones en los dos genes que están implicados en el origen de la enfermedad. Uno ya está comentado, es cKit, el otro se llama PDGFRA.
Como en cualquier cáncer, una vez llegado al diagnóstico, el oncólogo lo completará con radiografías, ecografías y escáneres de distintos órganos, para averiguar el alcance de la enfermedad y planificar el tratamiento.

GIST: definición

Tumor estromal gastrointestinal

El GIST es un tumor que pertenece a una familia llamada 'sarcomas de tejidos blandos'. Son tumores infrecuentes que aparecen en tejidos conectivos que rellenan o conectan entre sí otros tejidos, como la grasa, los músculos, los nervios o los vasos sanguíneos. Se trata de una especie de 'armazón' sobre el que descansan el resto de células del sistema nervioso, muscular, vascular... Y como estos tejidos blandos están presentes en casi todos los lugares del organismo, los sarcomas pueden aparecer en cualquier parte del cuerpo.
Los GIST son tumores del tejido conectivo del tubo digestivo. Pueden surgir en cualquier punto desde el esófago hasta el ano. La materia digerida avanza siempre desde la boca hacia el ano. Nunca sucede al revés porque el tubo digestivo, en toda su longitud, se contrae concéntricamente sin cesar, de modo que las partes más cercanas a la boca se contraen primero y las más lejanas después. El efecto resultante es el mismo que obtendríamos abrazando firmemente el extremo de un tubo de dentífrico con los dedos índice y pulgar formando un anillo, y deslizándolos a lo largo de todo el tubo en dirección a su boca. Estas “olas” de contracción y relajación sucesivas que propulsan el contenido intestinal en un único sentido, se denominan ondas peristálticas y suceden automáticamente todo el tiempo.
Para que el intestino actúe de este modo precisa, en primer lugar, estar rodeado en toda su circunferencia y extensión por fibras musculares capaces de originar la contracción. También necesita un sistema nervioso propio que coordine las contracciones, asegurándose de que no suceden con orden, sino en el momento preciso y con la intensidad y dirección adecuadas. Este sistema nervioso propio del tubo digestivo está formado por un tipo muy peculiar de células que se conectan unas a otras componiendo una red que rodea al tubo en toda su longitud. Tales células nerviosas fueron caracterizadas en el siglo pasado por el histólogo español Santiago Ramón y Cajal, y así se conocen como Células Intersticiales de Cajal. Hoy en día suponemos que estas células pueden transformarse en cancerosas y que, cuando lo hacen, el tipo de cáncer al que dan lugar es, precisamente, el GIST.
Durante años hemos confundido el GIST con el leiomiosarcoma intestinal que es el cáncer derivado de la transformación maligna, no de las células nerviosas del intestino, sino de las musculares. Ambas células son tan similares que los dos cánceres son prácticamente indistinguibles hasta para el examen microscópico más minucioso. Sin embargo, la diferencia es crucial, ya que mientras el GIST es sensible a un nuevo tratamiento, el leiomiosarcoma es completamente resistente a su acción. Los oncólogos no hemos sido capaces de diferenciar ambos cánceres hasta que no hemos comprendido cómo surge el GIST.